[6]​ Inicialmente decidió asistir a Oregón, pero luego anunció que asistiría a la Universidad del Sur de California (USC) para jugar fútbol americano universitario bajo el entonces entrenador en jefe Steve Sarkisian[7]​ durante su compromiso televisado.

[11]​ Contra los Cougars de Washington, tuvo seis recepciones para 74 yardas y tres touchdowns.

[16]​ Ese año también ayudó a los troyanos a una victoria en el Rose Bowl[2]​ sobre los Penn State Nittany Lions, atrapó siete pases para 133 yardas y recibió un touchdown en el transcurso del juego.

[22]​[23]​[24]​ Los Pittsburgh Steelers seleccionaron a Smith-Schuster en la segunda ronda (62 en general) del Draft 2017 de la NFL .

También se convirtió en el segundo jugador más joven en la historia de la NFL en recibir un touchdown detrás de Arnie Herber, que era 60 días más joven que Smith-Schuster cuando atrapó un touchdown en 1930 .

[49]​ Smith-Schuster comenzó su segunda temporada de la NFL con nueve recepciones para 116 yardas recibidas en el empate 21-21 contra los Cleveland Browns .

[50]​ Siguió esa actuación con 13 recepciones, la cifra más alta en su carrera, para 121 yardas recibidas y un touchdown en una derrota por 42–37 ante los Kansas City Chiefs .

[51]​ En la semana 3, contra los Tampa Bay Buccaneers, registró nueve recepciones para 116 yardas en la victoria 30-27 en Monday Night Football .

[53]​[54]​ En la semana 14 contra los Oakland Raiders, Smith-Schuster atrapó 8 pases para 130 yardas y 2 touchdowns en una derrota por 24-21.

Durante la semana 16 contra los New Orleans Saints, Smith-Schuster terminó con 115 yardas recibidas, ya que los Steelers perdieron 28–31; sin embargo, a medida que los Steelers avanzaban por el campo hacia la posición de anotación, Smith-Schuster cometió un balón suelto al final del juego.

[57]​ Smith-Schuster hizo su primer Pro Bowl en su carrera en 2018 como suplente, después de que su compañero de equipo Antonio Brown anunció que no participaría en el juego debido a una lesión.

[60]​ En la semana 1 contra los New England Patriots, Smith-Schuster atrapó seis pases para 78 yardas en la derrota 33-3.

[61]​ En la semana 2 contra los Seattle Seahawks, Smith-Schuster atrapó cinco pases para 84 yardas, ya que los Steelers perdieron 26-28.

[64]​ Después de un tranquilo juego de la Semana 4 contra los Cincinnati Bengals, en el que los Steelers lograron su primera victoria,[65]​ Smith-Schuster atrapó siete pases para 75 yardas y un touchdown en la Semana 5 contra los Baltimore Ravens .

[66]​ En la semana 8 contra los Miami Dolphins en Monday Night Football, Smith-Schuster atrapó cinco pases para 103 yardas y un touchdown en la victoria 27-14.

[69]​ Smith-Schuster finalizó la temporada 2019 con 552 yardas, el nivel más bajo de su carrera, y tres touchdowns en 42 atrapadas.

Es el segundo mayor de siete hijos y se identifica como cristiano.

[78]​ Tiene una hermana biológica llamada So'omalo y su padre no estuvo presente en sus vidas.

[79]​ Su padrastro, Lawrence Schuster, conoció a su madre, Sammy (Toa) cuando Smith-Schuster tenía cuatro años.

[82]​ Ahora tiene un canal de YouTube con su nombre completo que publica Call of Duty, Fortnite Battle Royale y videos de la vida diaria que a menudo muestran a su Bulldog francés Boujee.