Fue seleccionado en la primera ronda del draft de 2007 por los Chicago Cubs, y debutó en las mayores en 2010 con los Oakland Athletics, equipo al cual representó en su primer Juego de Estrellas en 2014.

Ese año jugó en ligas menores con los Arizona League Cubs y los Boise Hawks, y en 2008 jugó con los Peoria Chiefs de Clase A antes de ser traspasado a los Atléticos de Oakland junto a Matt Murton, Eric Patterson y Sean Gallagher a cambio de Rich Harden y Chad Gaudin.

[2]​ En Oakland fue asignado a los Stockton Ports de Clase A avanzada, y en 2009 jugó la temporada completa con los Midland RockHounds de Clase AA.

[5]​ Finalizó la campaña con .301 de promedio, 24 jonrones y 93 impulsadas en 158 juegos, por lo que finalizó en cuarto lugar en la votación para el Jugador Más Valioso de la Liga Americana.

Finalizó la temporada con un bajo promedio de .244, pero superó sus marcas personales con 29 jonrones, 93 anotadas y 98 impulsadas.

Además, recibió el Premio Fielding Bible como tercera base por sus cualidades defensivas.

[8]​ Finalizó la temporada con .297 de promedio, 122 carreras anotadas, 41 dobles, 41 jonrones y 123 impulsadas, por lo que fue reconocido con varios premios, incluyendo el Premio Hank Aaron, un Bate de Plata como tercera base[9]​ y el Jugador Más Valioso de la Liga Americana, este último superando a Mike Trout y Lorenzo Cain.

[28]​ En 2021, Donaldson registró promedio de .247 con 26 jonrones y 72 impulsadas en 135 juegos.