Sobre los años 50, trabajó en computación analógica, y ayudó a crear un ordenador digital para la Universidad Wayne State.

En 1966 publicó un aparentemente simple programa llamado ELIZA que utilizaba el procesamiento del lenguaje natural para dar la sensación de cierta empatía.

Su influyente libro de 1976 El Poder de las Computadoras y la Razón Humana (Computer Power and Human Reason) muestra su ambivalencia en cuanto a la tecnología introducida por la informática y afirma que cuando la Inteligencia Artificial sea posible, no deberemos dejarles tomar decisiones importantes porque los ordenadores nunca tendrán cualidades humanas como la compasión y la sabiduría al no haber crecido en el entorno emocional de una familia humana.

Weizenbaum se sorprendió de que muchos usuarios tomaran en serio su programa, llegando a abrirle su corazón.

Muchos elogiaron el programa como un precursor de las máquinas pensantes, una interpretación equivocada que Weizenbaum intentaría corregir en sus escritos posteriores.