Es generalmente reconocido por establecer el primer asentamiento británico en Norteamérica, Jamestown, y por su vinculación con la nativa Pocahontas.

John Smith fue bautizado en Willoughby, próximo a Alford, Lincolnshire, donde sus padres vivían como inquilinos en una granja.

Abandonó su casa a los dieciséis años, después de que muriera su padre, y abrió camino hacia el mar.

Aparentemente, John causó problemas durante el viaje, y el capitán Christopher Newport (a cargo de las tres embarcaciones) habría planeado su ejecución a su llegada al Nuevo Mundo, esto sucedió aproximadamente cuando la expedición hizo escala en las Islas Canarias para reaprovisionamiento de agua y víveres.

Una importante incertidumbre surgió en la década de 1860, sobre si habría sido rescatado por Pocahontas, como él afirmaba en su historia.

Un año después se inició una guerra a gran escala entre los powhatans y los colonos de Virginia.

Fue enterrado en 1633 en el pasillo sur de la Iglesia del Santo Sepulcro (St Sepulchre-without-Newgate), en Holborn Viaduct, Londres.