Ha actuado en más de treinta películas y en series de televisión como Mujeres Desesperadas y Law & Order.

Su actuación más destacada es en la serie Mad Men, en la que interpreta a Roger Sterling, uno de los personajes principales.

[1]​ John Slattery dirigió su primer largometraje, God's Pocket, en 2013, y escribió el guion junto a Alex Metcalf.

[2]​ El reparto incluye a John Turturro, Richard Jenkins, Christina Hendricks y Philip Seymour Hoffman en el papel protagonista, en uno de sus últimos trabajos.

John Slattery está casado con la actriz Talia Balsam desde 1998, con quien tiene un hijo.