Ha lanzado once álbumes en solitario y siete EPs, que van desde la guitarra acústica hasta la música electrónica.

El trabajo en solitario de Frusciante abarca géneros que incluyen rock experimental, música ambiental y electrónica.

Con el exguitarrista de Chili Peppers Josh Klinghoffer y Joe Lally, Frusciante ha lanzado dos álbumes como Ataxia.

[1]​ Su padre, John Frusciante Sr., es un pianista formado en la Escuela Juilliard, y su madre, Gail Bruno, es una cantante con un talento prometedor, pero que abandonó su carrera para ser ama de casa.

Tocaron juntos y Peligro invitó a su amigo, el bajista de Red Hot Chili Peppers, Flea.

Flea propuso hacer una audición a Frusciante, cuyo conocimiento íntimo del repertorio de los Red Hot Chili Peppers lo impresionó.

[15]​ Rechazó un contrato con Thelonious Monster, con quien había estado tocando durante dos semanas, para aceptar la oferta de los Chili Peppers.

[18]​ Chad Smith fue reclutado como baterista y la nueva formación comenzó a grabar su primer álbum, Mother's Milk (1989).

[20]​ Los Chili Peppers colaboraron con el productor Rick Rubin para su segundo disco con Frusciante, Blood Sugar Sex Magik (1991).

Rubin sintió que era importante grabar el álbum en un entorno poco ortodoxo y sugirió una antigua mansión de Hollywood Hills.

[22]​ Por esta época, Frusciante comenzó un proyecto paralelo con Flea y el baterista de Jane's Addiction, Stephen Perkins, The Three Amoebas.

El resultado de esta fue bastante negativo, debido a que la actuación estuvo marcada por una fuerte tensión entre los integrantes[30]​[31]​ y una bochornosa interpretación de su sencillo «Under the Bridge», en la que Frusciante tocó erróneamente su parte y Kiedis desafinó en varias ocasiones.

[41]​ Tras la publicación de Blood Sugar Sex Magik, Frusciante comenzó a frecuentar otras sustancias como la heroína o la cocaína.

Según Haynes, en aquella presentación, mientras interpretaban su canción «Michael Stipe», el actor River Phoenix estaba sufriendo varias convulsiones en las afueras del local.

[51]​ El músico estadounidense Bob Forrest comentó en su memoria Running With Monsters que Frusciante y Phoenix pasaron juntos los días anteriores a la muerte de este en un atracón de drogas, consumiendo cocaína y heroína sin dormir durante días.

[55]​ Durante mediados del año 2000, mantuvo una breve relación amorosa con la supermodelo y actriz estadounidense Milla Jovovich.

[61]​ Frusciante utiliza una variedad vocal en sus álbumes en solitario que van desde los chillidos de los discos Niandra Lades and Usually Just a T-Shirt y Smile from the Streets You Hold hasta estilos más convencionales presentes en el resto de las grabaciones del guitarrista.

[62]​ Con los Red Hot Chili Peppers, utiliza una voz en falsetto (contratenor) en los coros de las canciones, que empleó por primera vez en Blood Sugar Sex Magik.

Cuidándote, haciendo ejercicio, puedes conseguir conexión con seres de otras dimensiones, hay que mantener la mente abierta y el cuerpo saludable.

[64]​ La técnica en la guitarra de Frusciante está centrada en la emotividad y la melodía más que en el virtuosismo.

Como resultado, cree que es bueno «maltratar» a la guitarra y probar varias formas de distorsión en los solos.

[66]​ Dice también que intenta romper tantos límites estilísticos como puede, con el fin de expandir sus horizontes musicales.

[68]​ Sin embargo, en posteriores álbumes como Shadows Collide with People se posicionó en la postura contraria: «Sólo quería que todo fuese perfecto.

[68]​ Frusciante ve la composición como un desarrollo progresivo: «Si una canción quiere venir hacia mí, siempre estoy dispuesto a recibirla, pero no trabajo en eso».

[70]​ Frusciante cultiva una atmósfera propicia para componer al estar constantemente escuchando la música de otros y absorbiendo su influencia creativa.

La segunda guitarra más usada es similar pero del año 1955 y diapasón de arce, que también se ve con frecuencia en sus manos.

También aparece en el vídeo de Dani California, cuando los Red Hot Chili Peppers interpretan a Elvis Presley y su banda.

Usualmente toco las cosas que él hace en los álbumes de Magazine y Siouxsie And The Banshees como Juju.

"[78]​ A Frusciante también le agradan músicos como Leadbelly o Robert Johnson, quienes influyeron notablemente en la composición de Blood Sugar Sex Magik.

[82]​ Con su reciente trabajo en solitario, Frusciante ha citado la música electrónica como mayor influencia, entre la que se encuentran Ekkehard Ehlers, Peter Rehberg y Christian Fennesz.