Fue nominado al Oscar como mejor actor de reparto por su papel en Chicago y al premio Grammy por la canción "Walk Hard", que él escribió y grabó para la película Walk Hard: The Dewey Cox Story.

En el año 2002, su perfil como actor creció significativamente cuando apareció en tres de las películas nominadas a los Premios Óscar como mejor película de ese año: el musical Chicago, Gangs of New York y Las horas.

Trabajó en Talladega Nights: The Ballad of Ricky Bobby (2006) de Adam McKay, donde interpreta al mejor amigo del protagonista.

En 2007 Reilly protagonizó Walk Hard: The Dewey Cox Story, una parodia donde canta varias canciones de Johnny Cash y Ray Charles entre otros.

Reilly grabó dos canciones para el compilado Rogue's Gallery: Pirate Ballads, Sea Songs, and Chanteys (2006): "Fathom the Bowl" y "My Son John".