Los Chicago Bears seleccionaron a Harbaugh en la primera ronda del NFL Draft en 1987.

Se convirtió en el quarterback titular habitual en 1990 con Chicago.

En 1995 con Indianapolis, condujo a los Colts al AFC Championships Game, fue seleccionado para la Pro Bowl y fue galardonado como NFL Comeback Player of the Year.

En 2002, regresó a la NFL como el entrenador de quartebacks para Oakland Raiders.

Después de conducir San Diego a los campeonatos consecutivos de la Pioneer League en 2005 y 2006, él se trasladó a Stanford en 2007, en donde él llevó al cardenal a dos Bowls en cuatro temporadas, incluyendo el Orange Bowl del 2011.