Sus padres eran inmigrantes judíos que llegaron a New York en 1900 huyendo del antisemitismo de su nativa Lituania.

Jerome fue el último de seis hijos (Isabel, Leo, Minerva, Roslyn y Harry).

En el verano de 1935, aún viviendo en Cleveland, él y Shuster comienzan a vender sus historietas a la National Allied Publications, la editorial precursora de DC Comics, en New York.

Luego, al ver que el personaje se volvió un éxito, se lamentarían de esa decisión ya que DC Comics tenía los derechos sobre el personaje y obtenía las regalías.

Más tarde fue destinado a Honolulu donde se le asignó escribir columnas humorísticas en el periódico militar Stars and Stripes.

[11]​ Mientras cumplía el servicio militar en Hawái, Siegel supo por su amigo Shuster que DC Comics había publicado una historia presentando a "Superboy", una versión juvenil de Superman, la cual estaba basada en una historia que Siegel aun no les había vendido.

Así que tanto Siegel como Shuster decidieron demandar a la editorial por los derechos del personaje.

[6]​ Luego de esto Siegel nunca encontró trabajo estable y pasó por tiempos difíciles.

Su último trabajo en DC Comics fue una historia corta incluida en Superman's Pal Jimmy Olsen 89 (diciembre de 1965).

[18]​ Siegel nuevamente comenzó a tener problemas económicos luego de su despido ya que no pudo encontrar un trabajo regular.

[20]​ Su amigo Shuster, que aspiraba a convertirse en dibujante, hacía ilustraciones para las historias de Siegel.

Siegel y Shuster nunca lograron interesar a ningún sindicato de periódicos en sus tiras.

También publicó por su cuenta un fanzine llamado Science Fiction: The Advance Guard of Future Civilization.

Siegel y Shuster comenzaron a trabajar en DC Comics (entonces conocida como National Allied Publications)[22]​ en 1935.

En 1959 regresó a DC como guionista aunque fue despedido nuevamente en 1967 cuando intentó demandar otra vez por los derechos de Superman.

Mientras Siegel sirvió en la armada (1943 a 1946), estaba apostado en Honolulu, Hawái, escribió para Stars and Stripes, Midpacifican y Yank, the Army Weekly, todas publicaciones militares escritas por soldados.

En Stars and Stripes, yenía una pequeña columna de humor titulada "Take a Break wit T/5 Jerry Siegel".

[23]​ Siegel y Shuster crearon a Funnyman, un superhéroe vestido de payaso, mientras aún trabajaban en DC Comics.

La serie Funnyman duró seis números, y una posterior tira diaria de periódicos tampoco tuvo éxito.

En 1968 trabajó para Western Publishing, para la cual junto a Carl Barks) escribió historias para la revista de historietas Junior Woodchucks.

En la década de 1980 trabajó con Val Mayerik en el personaje "The Starling" que aparecía en la revista Destroyer Duck.

En 1940 asistió a la segunda convención de ciencia ficción en Chicago, disfrazándose como Clark Kent.