[4]​ Sisto debutó en el cine en 1991 con la película Grand Canyon, protagonizada por Kevin Kline y Steve Martin.

A continuación intervino en los telefilmes Desperate Choices: To Save My Child (1992) y The Shaggy Dog (1994).

También ha protagonizado las películas Moonlight and Valentino (1995), White Squall (1996), Bongwater (1997), Some Girl (1998) y Playing by Heart (1998).

[5]​ En 1998, interpretó a Frederick W. Seward en la película para televisión de TNT The Day Lincoln Was Shot.

[7]​ A continuación, Sisto actuó en Los Ángeles, interpretando el papel del intolerante sureño Shane Mungitt en la obra de Richard Greenberg Take Me Out, sobre un jugador de béisbol que anuncia que es gay.

[12]​ Ese mismo año, apareció como Earl Hunterson junto a Keri Russell en la comedia-drama Waitress.

[14]​ Sisto ya había aparecido en la serie, como abogado, en el final de la temporada anterior.

Sisto permaneció en la serie durante las tres temporadas siguientes, y su personaje se convirtió en compañero del detective Kevin Bernard, interpretado por Anthony Anderson, después de que Martin abandonara la serie al final de la 18ª temporada.

En 2012, interpretó al sheriff Rowlings en la comedia dramática de ciencia ficción Robot & Frank, aclamada por la crítica.

[23]​ En 2015, Sisto produjo y protagonizó como Aaron Miller la película británica de suspense Hangman, que se estrenó en South by Southwest.

[27]​Actualmente, Sisto interpreta al agente especial adjunto Jubal Valentine en la serie dramática de Dick Wolf FBI.