Fue alumno de Sonny Boy Williamson II y junto a este, Little Walter y Big Walter Horton forman el grupo de los cuatro armonicistas más famosos en su época.

Cotton se interesó por la música cuando escuchó por primera vez a Sonny Boy Williamson II en la radio.

Cotton fue citado diciendo: "Simplemente me la dejó a mí.

Su primer álbum completo, en Verve Records, fue producido por el guitarrista Mike Bloomfield y el cantante y compositor Nick Gravenites, quienes más tarde fueron miembros de la banda Electric Flag.

[7]​ The James Cotton Blues Band recibió una nominación al Grammy en 1984 por Live from Chicago: Mr.

En 2006 fue músico invitado en el álbum Way Back, de Willie "Big Eyes" Smith y que también incluía a Pinetop Perkins.

Incluye apariciones especiales de Gregg Allman, Joe Bonamassa, Ruthie Foster, Delbert McClinton, Warren Haynes, Keb Mo, Chuck Leavell y Colin Linden.

[10]​ Cotton tocó la armónica en "Matches Do not Burn Memories" en el álbum debut de Dr. Izzy Band, Blind & Blues Bound, lanzado en junio de 2013.

[11]​ La banda de gira de Cotton incluye al guitarrista y vocalista Tom Holland, el vocalista Darrell Nulisch, el bajista Noel Neal (hermano del guitarrista y armonista de blues Kenny Neal) y el baterista Jerry Porter.