En los yacimientos de Ikizepe, Korucutepe, Norşuntepe y Pulur, alrededor del río Murat, una de las dos cabeceras del río Éufrates, se han encontrado restos que van desde el IV al II milenio a. C., y se cree que esta región pudo ser el corazón de Isuwa, ya que los documento hititas siempre se refieren a la necesidad de cruzar el Éufrates para llegar hasta este reino.En efecto, los reyes hititas Hattusili I y Mursili I (mediados-finales del siglo XVII a. C.), atravesaron la zona que luego sería Isuwa y destruyeron numerosas ciudades, lo que, unido a una decadencia del poder hitita tras el asesinato de Mursili I, permitió a los hurritas establecerse en la región y fundar el reino de Isuwa, como vasallo hitita (siglo XVI a. C.).A partir de ese momento, Isuwa estaría en permanente alzamiento, llegando a aliarse con los kaskas, una tribu bárbara del norte de Anatolia que guerreaba frecuentemente contra el imperio hitita.Isuwa se vio rodeado por las potencias que aprovecharon el vacío de poder causado por la desaparición de los hititas: los frigios en Anatolia central, Urartu al este y Asiria al sur.De todos estos reinos, Asiria era el más poderoso, y ya bajo Tiglath-Pileser I (finales del siglo XII a. C., comienzos del siglo XI a. C.), Isuwa se vio reducido nuevamente a la condición de vasallo, esta vez de los asirios, que le permitieron mantener su independencia hasta el reinado de Sargón II (finales del siglo VIII a. C.), que saqueó la ciudad.
Localización de los principales lugares de la Anatolia hitita (Isuwa aparece en la parte derecha de la imagen)
