Isaac era hijo de Manuel Comneno, un oficial del emperador Basilio II que en su lecho de muerte había encomendado a sus dos hijos, Isaac y Juan, al emperador.

En 1057 era el comandante en jefe del ejército bizantino, y encabezó una rebelión contra el emperador Miguel VI.

Intentó también confiscar propiedades de la Iglesia, lo que produjo su enfrentamiento con el patriarca de Constantinopla Miguel I Cerulario, que había sido antes partidario suyo y había trabajado activamente para su entronización.

Realizó una única expedición militar durante su breve reinado, en 1059, contra el Reino de Hungría y los pechenegos, que amenazaban tanto las fronteras húngaras como las septentrionales del Imperio.

Murió en 1061, tras haber tomado el hábito de monje en Studion, donde se dedicó a los estudios literarios.