Ganó premios por su voz de barítono alto en la escuela, incluyendo uno en el Eisteddfod Nacional.

Gruffudd comenzó su carrera dramática a los 12 años en una película de televisión galesa llamada Austin.

Más tarde se incorporó al reparto de la serie Pobol y Cwm.

A los 18 años ingresó en la Royal Academy of Dramatic Art (RADA) en Londres.

Tuvo un pequeño papel en la cinta cómica Quiero matar a mi jefe, como un fetichista que orinaba sobre las personas por dinero.

Iba a haber una tercera película del grupo, pero finalmente la franquicia se reinició.

Más adelante, ha sido visto en la serie de televisión Forever, interpretando al doctor Henry Morgan.

En 2018 protagonizó la serie Harrow,que se desarrolla en Australia, interpretando a un médico forense con una personalidad y un pasado particulares.