Su construcción se inició a principios del siglo XIII, reemplazando a una anterior iglesia románica ubicada en el mismo lugar y que se incendió en 1176, la construcción continuó durante el resto del siglo en el estilo gótico tournaisino propio de la zona del Escalda.

Construida en el centro comercial histórico de Gante, cerca de la bulliciosa Korenmarkt (mercado de trigo), la iglesia de San Nicolás fue popular entre los gremios de comerciantes, cuyos miembros llevaban a cabo sus negocios en las proximidades.

Estos gremios construyeron sus propias capillas que se añadieron a la iglesia entre los siglos XIV y XV.

La torre central, que fue financiado en parte por la ciudad, sirvió como puesto de observación, siendo trasladadas las campanas de la ciudad al construirse el vecino campanario de Gante.

La iglesia fue severamente dañada durante la Reforma Protestante, en la que se perdió la ornamentación gótica, y también durante la Revolución francesa y las dos guerras mundiales, permaneciendo en restauración desde 1960.