Fue fundada en 1550 en un terreno donado por un tal Evangelista Perrone al capítulo de Saint-Jean-de-Latran para construir una primera iglesia, colocada bajo el nombre de la Virgen del Socorro, muy venerada en el sur de Italia desde una aparición en 1306 a un padre agustino, Nicola La Bruna, en Palermo.
Este primer templo fue derribado para dar paso en 1559 al actual, que fue cedido a los franciscanos .
La iglesia pronto tomó el sobrenombre de « Spiritosantiello », porque cerca ya había una basílica colocada bajo el nombre del Espíritu Santo.
[1] La sagrada imagen de San Antonio de Padua, que se encuentra en su interior, es inmediatamente muy venerada por el pueblo napolitano que luego da nombre a la iglesia.
La iglesia sufrió profundos cambios en la primera mitad del siglo XVIII.