Es más conocido por interpretar al agente Leo Fitz en Agents of S.H.I.E.L.D.

En el año 2000 formó parte del elenco de The Little Vampire; entre 2001 y 2003 actuó en series como Monarch of the Glen, Rockface y Coronation Street donde tenía un papel recurrente interpretando a Adam Barlow.

[1]​ En 2009, De Caestecker participó como invitado en series de televisión tales como River City y Taggart y obtuvo un rol secundario en Lip Service.

[2]​ Para 2011, De Caestecker obtuvo el rol principal en el drama sobrenatural de la BBC Three The Fades y más tarde consiguió otro rol principal en la serie Young James Herriot.

En 2014 apareció en Lost River, primera película dirigida por Ryan Gosling.