El arquitecto fue Myron Hunt, y durante los primeros años fue frecuentado por numerosas personas famosas, incluidas presidentes de Estados Unidos y jefes de Estado, algunas incluso con la residencia fija en el hotel.
Kennedy fue tiroteado mientras caminaba por la cocina del Hotel Ambassador, donde se encontraba siguiendo los resultados.
Las lesiones producidas por el atentado fueron suficientemente graves para provocar su muerte, que ocurrió en el The Good Samaritan Hospital 26 horas más tarde.
Sirhan Sirhan, un inmigrante de origen palestino de 24 años, fue declarado culpable del asesinato y condenado a muerte, sentencia que fue posteriormente conmutada por la cadena perpetua.
El hotel siempre estuvo muy relacionado con el mundo del cine, dada su proximidad con Hollywood.