A mitad del siglo II a. C., los romanos conquistaron Macedonia y destruyeron su poder político.

Las autoridades romanas construyeron la Vía Egnatia, la principal calzada romana de la zona, que atravesaba la península balcánica de este a oeste y que pasaba por Heraclea, donde era una parada importante.

La prosperidad de la ciudad se mantuvo principalmente debido a esta vía.

Los vestigios del periodo romano que se han descubierto son: monumentos votivos, un pórtico, termas, un anfiteatro y las murallas de la ciudad.

Se empezó a utilizar durante el reinado de Antonino Pío.

Dentro del teatro había tres jaulas para animales y en el ala izquierda un túnel.

Se conocen a otros obispos de Heraclea que vivieron entre los siglos IV y VI, como el obispo Quintilino, mencionado en las Actas del Segundo Concilio de Éfeso, desde el 449.

Salió a la luz un pavimento de mosaico hecho con la técnica «opus sectile», tanto en la basílica como en varias estancias.

La Gran Basílica está construida encima de otra que se edificó en algún momento entre los siglos IV al VI.

Entre las habitaciones segunda y tercera había un vano que conducía a la entrada oriental de la residencia.