Hopkins nació en Iowa, hijo de un pequeño comerciante, y estudió en el Grinnell College del cual se graduó en 1912, migrando a New York para trabajar en proyectos de ayuda a los pobres.

Con ese proyecto, Hopkins ayuda a defiir los alcances de la FERA, la Civil Works Administration (CWA) y la Works Progress Administration (WPA), dirigidos a personas en situación de pobreza o necesidad, mientras que otro adjunto de Roosevelt, Harold Ickes, idea y dirige la Public Works Administration, que se dirigía a trabajadores capacitados en situación de desempleo, y no a pobres extremos.

Mientras tanto, Roosevelt ideaba con Hopkins una estrategia para apoyar a los británicos sin romper la neutralidad hacia el Eje, por lo cual se emitió en marzo de 1941 la Ley de Préstamo y Arriendo en beneficio de Gran Bretaña, para proporcionarle armamento a precios muy bajos así como para enviar directamente ese armamento con convoyes navales estadounidense a puertos británicos; poco después Hopkins era enviado en misión diplomática oficial a Londres para entrevistarse con el primer ministro Churchill.

Si bien la neutralidad estadounidense continuaba, Hopkins aconsejaba a Roosevelt mantener una política de intransigencia diplomática hacia las potencias del Eje, esperando que así Estados Unidos entre en la guerra gracias a una declaración de la Alemania nazi, evitando que la iniciativa partiese del gobierno estadounidense para no perder el apoyo de la opinión pública local (que rechazaba ver a su país entrando por propia voluntad en la contienda).

No obstante, ello permite a Roosevelt entrar en la guerra con apoyo de la opinión pública estadounidense, impactada por el repentino ataque nipón.