El incendio se inició en un suburbio al sudeste del centro de la ciudad.

A lo largo de los años se ha especulado mucho sobre si fue un solo foco el que dio origen al incendio.

La respuesta inicial del departamento de bomberos fue rápida, pero debido a un error del vigilante, Matthias Schaffer, los bomberos fueron enviados al lugar equivocado, lo que permitió que el fuego creciera sin control.

Una alarma enviada desde el área cercana al fuego tampoco fue registrada en el juzgado donde estaban los encargados de recibir las denuncias, en tanto que los bomberos habían tenido semanas de mucha actividad combatiendo numerosos incendios, grandes y pequeños, por lo que su resistencia física estaba muy desgastada.

Todos estos factores se combinaron para convertir un pequeño incendio de granero en una gran tragedia.

El alcalde Roswell B. Mason envió mensajes a las ciudades cercanas pidiendo ayuda.

En cuestión de minutos, el interior del edificio se vio envuelto en llamas y fue destruido.

Se recuperaron 120 cuerpos, aunque el número de muertos pudo haber sido tan alto como 300.

La ciudad de Nueva York envió USD 450 000 junto con ropa y provisiones, St.

Louis dono USD 300 000 y la Cámara Baja inglesa asistió a la ciudad con 1000 guineas, así como 7000 libras esterlinas de donaciones privadas.

El pueblo de Greenock, en Escocia (población 40 000), recaudó 518 libras esterlinas en una festividad local para asistir a Chicago.

Cincinnati, Cleveland y Buffalo, todos los rivales comerciales de la ciudad, realizaron donaciones.

Milwaukee, junto con otras ciudades cercanas, ayudó con el envío de equipos contra incendio.

Operando desde la Primera Iglesia Congregacional, los funcionarios de la ciudad y los concejales comenzaron a tomar medidas para preservar el orden en Chicago.

Los edificios públicos se abrieron como lugares de refugio, y los salones cerraron a las 21 durante la semana siguiente al incendio.

Frederick Law Olmsted observó que las malas prácticas de construcción en Chicago eran un problema: Olmsted también creía que con paredes de ladrillo y fuerzas públicas disciplinadas, las muertes y los daños causados habrían sido mucho menores.

Su desarrollador, Potter Palmer, obtuvo un préstamo y reconstruyó el hotel con estándares más altos al otro lado de la calle del original, proclamando que era "El primer edificio ignífugo del mundo".

Al otro lado del lago, la ciudad de Holland, Míchigan y otras áreas cercanas se incendiaron.