Es casi seguro que se formó en Roma.

En 1682 estaba, sin duda en Palermo para la ejecución de la estatua ecuestre del rey Carlos II.

Serpotta trabajó mucho en Alcamo, donde se pueden admirar numerosas y magníficas obras repartidas entre la Iglesia del Santo Crucifijo (llamado Badia Nuova) y la Iglesia de los Santos Cosme y Damián (conocido como el monasterio de las Clarisas).

Sus famosos «teatrini», los nichos reales de gran profundidad y alta complejidad, y que representan un genio innovador que cambió la faz de la decoración del estuco en el período barroco innovador.

Son un ejemplo las del Oratorio del Santo Rosario en Santa Cita, donde los misterios se volvieron alegres y tristes, igual que la extraordinaria aunque mutilada por el robo y el vandalismo, del Oratorio de San Lorenzo, la concentración de la bóveda en la vida de los santos Francisco y Lorenzo.