Logró cuatro títulos, 22 victorias y 32 podios en 500 cc, incluyendo tres triunfos en el TT de la Isla de Man.
Después de ganar sus tres primeros campeonatos mundiales en los años 1951 (350cc y 500cc) y 1952 (350cc) con Norton sorprendió a todos firmando por una marca extranjera, el fabricante italiano Gilera.
En 1953 volvió a ganar el campeonato para su nueva marca, título que repetiría los dos siguientes años.
Duke apoyó una huelga en la que los pilotos pedían más dinero, por ello la Federación Internacional de Motociclismo (FIM) le suspendió durante seis meses.
Esto le impidió intentar un cuarto título mundial consecutivo en 500cc.