Cuando estudiaba en la Alabama State University Wesley pasó una pequeña temporada con Ike y Tina Turner antes de alistarse en el ejército estadounidense, en cuya School of Music obtendría finalmente su graduación.

En 1967, tras cumplir sus obligaciones militares, forma The Mastersound, un proyecto propio que fusionaba ritmos de R&B con hard bop.

De esta época proceden éxitos como "Say It Loud (I'm Black and I'm Proud)", "Licking Stick", "Mother Popcorn", "Doin' It to Death" o "Papa Don't Take No Mess",en los que la mano de Wesley resulta evidente.

The Horny Horns era un grupo formado por Wesley, Maceo Parker, los hermanos Gardener (los vientos de Parliament), Cordell Mosson y Michael Hampton que hacía P-Funk y Soul, a la vez trabajaban con otros grupos de P-Funk: Parlet, Brides of Funkenstein entre otras.

[3]​ En una carrera que abarca más de 40 años, Fred Wesley ha colaborado, entre otros muchos músicos con Ray Charles, James Brown, Parliament, The J.B.