Fue un pionero en el mundo cómico, destacando, entre otras cosas, por ser considerado como el inventor del gag del tartazo en la cara.
Entre los múltiples jóvenes cómicos que trabajaron con él, destacaron Charles Chaplin y Arthur Stanley Jefferson, quien más tarde adoptaría el nombre artístico de Stan Laurel.
De hecho, hubo un grupo de estos cómicos que se les llegó a conocer como el Ejercito de Fred Karno, expresión que todavía es utilizada en el Reino Unido para referirse a un grupo u organización caótica.
Y como consecuencia, Karno se arruinó en 1926, y su mujer Edith, de quien se había separado en 1904, falleció de diabetes.
Tres semanas después, Karno se casó con Marie Moore.