Liriano firmó con los Gigantes de San Francisco como agente libre internacional en el 2000.

En 2005, encabezó a todos los lanzadores de liga menor en ponches, con 204.

Liriano hizo una apertura de rehabilitación para Rochester Red Wings el 9 de septiembre tirando 40 lanzamientos dando cuatro ponches y una base por bolas en tres blanqueadas, entradas sin hits.

Después del partido, Liriano reportó no sentir dolor en su codo y fue reactivado por los Mellizos.

Liriano lanzó 4.2 entradas permitiendo seis hits, cuatro carreras limpias y cinco boletos mientras se granjeaba la derrota.

[3]​ En su primera apertura después de ser llamado, Liriano lanzó seis entradas sin permitir anotaciones y ponchó a cinco, granjeándose la victoria.

Sin embargo, este fue el primer año completo que Liriano pasó en el roster de los Mellizos desde su cirugía Tommy John.

El 12 de agosto frente a Kansas City, Liriano lanzó otras siete entradas, permitiendo sólo una carrera.

[5]​ Los Mellizos consideraron utilizar a Liriano como cerrador para reemplazar al lesionado Joe Nathan, pero fue colocado en la rotación de abridores en su lugar.

Durante la temporada, Liriano estableció marcas personales en victorias y ponches.

Durante este período de cinco aperturas, sólo entró en el séptimo inning una vez.

[11]​ Durante el no-hitter sólo dio seis boletos, un récord (a pesar de no estar registrado como tal) para un juego sin hit.

Retiró a los primeros 19 bateadores en orden y no permitió un hit hasta la octava entrada.

Permaneció en la lista de lesionados con molestias en el hombro y no inició otro juego para el resto del año.

El contrato se anuló poco después cuando Liriano sufrió una lesión en su brazo derecho y falló su examen físico.

Al cambiar su mecánica de pitcheo lo condujo a un renacimiento profesional en Pittsburgh.

[16]​ Aunque inicialmente se creía que Liriano reemplazaría a Aaron Sánchez en la rotación, el gerente general Ross Atkins anunció el 4 de agosto que los Azulejos usarían una rotación de seis hombres.

En el Juego de Comodín, Liriano entró en relevo en la décima entrada y retiró a los cinco bateadores que enfrentó.

Se llevó la victoria después del jonrón de Edwin Encarnación en la undécima entrada.