Bajo su dirección los Medias Blancas ganaron en 2005 la Serie de Campeonato de la Liga Americana por primera vez en 46 años, convirtiéndose en el primer mánager no estadounidense en dirigir un equipo en la Serie Mundial y ganarla.

Sin embargo y tras un año donde combinó polémica, tras unas declaraciones realizadas sobre el expresidente de Cuba, Fidel Castro, que generó el rechazo de la opinión pública de los hispanos y especialmente los cubanos exiliados habitantes de Miami (inclusive, el Marlins Park, estadio de los Marlins, queda ubicado en el sector llamado "pequeña Habana") y un equipo que obtuvo resultados muy irregulares, termina siendo cesado como entrenador al finalizar la temporada 2012.

En 2016 fue nombrado nuevo mánager de los Tiburones de La Guaira, equipo con el que jugó toda su carrera en el Béisbol Venezolano, del cual ha dicho en reiteradas ocasiones que "es fanático" y se le ha visto portando gorras en actos de las Grandes Ligas estadounidenses.

Oswaldo Guillén está casado con Ibis Cárdenas con quien tiene tres hijos.

donde agradeció a los fans del equipo y que fue un gran honor ser parte de esta familia litoralense.