Trabajó como médico en un hospital de Lincoln, donde su éxito con los enfermos mentales le llevó a tratar a estos pacientes en su propia casa.

Cuando Jorge III tuvo su primer ataque de locura (a menudo identificada como porfiria) Willis en 1788 fue recomendado a la reina por un caballerizo de la mujer, a cuya madre había tratado con éxito.

El tratamiento que Willis aplicó al rey incluyó muchos de los métodos estándares de la época, incluida la coerción y la reducción en una estrecha chaqueta, y ampollas medicinales, pero también más amabilidad y consideración para el paciente de lo que era habitual.

La recuperación del rey en 1789 dio gran reputación a Willis y tuvo que abrir un segundo establecimiento para dar cabida a la cantidad de pacientes que buscaban su ayuda.

La reputación de Willis fue reavivada por Alan Bennett en la obra La locura de Jorge III y su adaptación cinematográfica, titulada La locura del rey Jorge.