Durante su carrera ha trabajado con renombrados directores como Carlos Saura, Gabriele Salvatores, Pedro Almodóvar, Giuseppe Bertolucci, Pupi Avati, Cristina Comencini y Ridley Scott, y ha coprotagonizado filmes al lado de actores como Antonio Banderas, Javier Bardem, Silvio Orlando, Massimo Troisi, Alessandro Benvenuti, Arnold Schwarzenegger, Monica Bellucci, Carlo Verdone y Sergio Rubini, entre otros.

Ganó en dos ocasiones el Premio Nastro d'Argento en la categoría de mejor actriz por su actuación en El amor no es lo que parece (1991) y Carne trémula (1997).

[2]​ En una entrevista con Il Giornale en abril de 2008, confesó que fue una adolescente rebelde a quien sus padres le concedieron «demasiadas libertades».

[2]​ Al finalizar la escuela secundaria se mudó a Roma para iniciar estudios universitarios de derecho, motivada principalmente por el deseo de abandonar su hogar paterno: «Ser abogada no era un sueño ni una ambición, sino algo que creía posible.

Lo que realmente me interesaba era poner el mayor número posible de kilómetros entre Trento y yo», afirmó en su libro.

[6]​ Ese mismo año tuvo su primera experiencia como extra en la película Amarsi un po' de Carlo Vanzina.

Aunque Molina había firmado previamente un contrato para interpretar al personaje principal de Lulú, justo antes de iniciar el rodaje en Madrid decidió renunciar, pues según ella, cuando comenzaron los ensayos sentía que estaba prácticamente en «una película porno».

[13]​[14]​ Al no dominar plenamente el español, su voz fue doblada por la actriz y cantante madrileña Natalia Dicenta.

Aunque fracasó comercialmente y tuvo una pobre recepción crítica,[17]​[18]​ sirvió como la primera experiencia de la actriz en una producción cinematográfica estadounidense.

[34]​ Su labor nuevamente fue reconocida por la crítica especializada y la llevó a competir por el Nastro d'Argento como mejor actriz.

[35]​ En 1996 participó en dos largometrajes italianos: Il cielo è sempre più blu y La mia generazione.

[41]​ Su labor le valió su primera y única nominación al premio Globo d'oro como mejor actriz.

[42]​ El mismo año protagonizó la cinta española Carne trémula de Pedro Almodóvar junto con Javier Bardem, Liberto Rabal, Ángela Molina, Penélope Cruz y Pepe Sancho.

[46]​ En su libro afirmó que, aunque inicialmente tuvo una relación muy cercana con el director, todo cambió cuando comenzó el rodaje: Su siguiente película en Italia fue Matrimoni (1998), una comedia romántica dirigida por Cristina Comencini.

[54]​ La reseña en la página FilmTV.it destacó que en el filme «la historia de la homosexualidad se aborda con extrema superficialidad y es absolutamente descabellada [...] sin embargo, Io amo Andrea no se hunde en el abismo gracias a Francesca Neri, el único personaje convincente».

[64]​ Aunque recibió otras ofertas para actuar en películas estadounidenses, decidió rechazarlas para volver a Italia y estar cerca de su familia.

[68]​ Según el crítico Davide Verazzani de Mymovies.it, Di Robilant «se limita a sostener un guion descuidado y no explota totalmente las habilidades de los intérpretes: una escultural Neri y un apasionado Giannini»,[69]​ y para Lietta Tornabuoni del diario La Stampa, «la cada vez más bella e interesante Francesca Neri representa, junto a Giancarlo Giannini, la fuerza de la película».

[70]​ La actriz describió su personaje en una entrevista al diario La Repubblica: «Un alma lacerada estará así para siempre.

Sara, mi personaje, se comporta así no por perfidia, sino porque evidentemente también está herida.

[74]​ La escogida fue la madrileña María Valverde, quien declaró que realizar las escenas de sexo le pareció «muy divertido».

[75]​ Ese mismo año, Neri inició una colaboración con el cineasta Pupi Avati que se extendió durante tres largometrajes.

En una entrevista con el medio Il Giornale, Neri aseguró que Avati creó el personaje de Delia especialmente para ella y confesó que, aunque nunca había hecho una película ambientada en la década de 1940, se sentía intrigada por esa época.

[93]​ En 2016 realizó la que, hasta la fecha, es su última aparición en una película, en The Habit of Beauty de Mirko Pincelli.

Rodado casi en su totalidad en Londres y estrenado en junio de 2017, tuvo una recepción crítica mixta.

[94]​ La actriz afirmó en su autobiografía que el montaje final no favoreció el resultado: Tras el rodaje empezó a sentir los síntomas de una enfermedad que le impedía llevar a cabo su actividad profesional de forma plena, aunque inicialmente no aportó mayores detalles sobre su condición.

[112]​ También disfruta del tenis, y manifestó que en su juventud Adriano Panatta era uno de sus deportistas favoritos.

Permaneció paralizada por el dolor durante 48 horas, pero logró finalizar la escena mediante el uso de fuertes calmantes.