Inspirado por Jacques Brel en la película L'Homme de la Mancha, comenzó a los 17 años su formación como actor, en la Academia Cours Simon.

Muy pronto estaba trabajando con directores franceses de renombre, como Claude Chabrol y Bertrand Tavernier.

[2]​ En el 2006 conquistó la fama como Dr. Alexandre Beck en la película Ne le dis à personne.

Su segunda colaboración con Guillaume Canet se realizó en 2010 en la tercera película del director, Pequeñas mentiras sin importancia, en la cual interpreta un hotelero estresado.

En 1984 Cluzet ganó el Premio Jean Gabin, y en 2007 el César como Mejor actor de reparto por su actuación en Ne le dis à personne, además del premio al mejor actor exaequo en el Festival de Tokio de 2011 junto con su compañero Omar Sy, por Intouchables.