En las filas del Piacenza tuvo la oportunidad de jugar regularmente en la Serie A y fue contratado por la Roma en 1997.

[4]​ En la segunda mitad de la temporada 2010-11 ocupó el banquillo del Pescara Calcio,[5]​ recién ascendido a la Serie B, que mantuvo la categoría con solvencia.

[10]​ Sin embargo, pronto fue nuevamente contratado, ya que no mejoraron los números en su ausencia.

[11]​ Finalmente, Di Francesco logró la permanencia del Sassuolo[12]​ gracias a una gran recta final del campeonato (sumó 13 puntos en los 7 últimos encuentros) y renovó su contrato con el club.

[14]​ Además, en la temporada 2015-16, el equipo verdinegro comenzó siendo una de las revelaciones del campeonato, situándose 3.º tras 5 jornadas.

[15]​ El Sassuolo concluyó la primera vuelta del torneo en una sólida 6.ª posición, tras imponerse a domicilio al Inter de Milán y teniendo un partido aplazado.

[19]​ En la Serie A, tras un irregular inicio, terminó la primera vuelta ocupando una peligrosa 16.ª posición; aunque finalmente no pasó apuros para mantenerse un año más en la élite.

[22]​ Con 38 puntos en 16 jornadas, igualó el segundo mejor inicio de la historia del club en la Serie A.

[28]​ Finalmente, el equipo romano cerró la temporada obteniendo la 3.ª posición en la Serie A.