Según él mismo reconoció, su inspiración le vino viendo a John Lee Hooker.Sus inicios comienzan en 1951 tocando en las calles, los mercados y en el 708, un famoso club de la época.Con el tiempo fueron surgiendo nuevas canciones en las que una parte importante eran los músicos que le acompañaban: su hermanastra, llamada "La Duquesa", a la segunda guitarra; Billy Boy Arnold a la armónica; Franz Kirkland o Clifton James en la batería; Otis Spann al piano; Jerome Green con las maracas y voz acompañante.Con frecuencia, sus canciones (como por ejemplo "Hey Bo Diddley" y "Who Do You Love?")La excepción más notable es probablemente su álbum "Surfin' With Bo Diddley", donde ofreció el tema "Surfer's Love Call" siguiendo el estilo musical imperante en los años 60 en California, y aunque Bo nunca pudo alcanzar una gran ola que lo llevase al éxito del estilo surf, sí consiguió influir en sus guitarristas.Del mismo modo, "Hey Bo Diddley" se basa en la canción popular "Old Macdonald".También en la canción de Berry Roll Over Beethoven, se le menciona relacionándole con su violín en la línea "Hey Little Diddley, I'm play my fiddle Ain't got nothing to lose" Su instrumento, con marca registrada, es la guitarra square-bodied que él mismo desarrolló y con la que tocó en miles de conciertos anuales; desde sudorosos clubes de Chicago a giras con viejas glorias del rock and roll, pasando por actuaciones como telonero para The Clash o de artista invitado por los míticos Rolling Stones.El año 2007 sufrió una serie de ataques cerebrales y cardíacos que lo dejaron muy debilitado.Ronnie Hawkins interpretó "Hey Bo Diddley", "Bo Diddley" y "Who Do You Love" durante muchas de sus sesiones de grabación, incluidas las realizadas con su banda, The Hawks, más tarde conocida como The Band.Al año siguiente lo incluirían en el Rock and Roll Hall of Fame.Su contribución pionera al género ha sido reconocida también por el Rockabilly Hall of Fame.En 1996, la Rhythm and Blues Foundation le concedió el mérito de una vida consagrada al ritmo.En el vigésimo aniversario de la creación del Rock and Roll Hall of Fame interpretó su canción "Bo Diddley" con Eric Clapton y Robbie Robertson.En el Reino Unido, la revista Uncut incluyó su álbum de 1958 en la lista 100 Music, Movie & TV Moments That Have Changed The World (Las 100 canciones, películas y programas de televisión que han cambiado el mundo).
