Es conocida por su trabajo sobre estrellas variables, astrometría, espectroscopía, y por el Bright Star Catalog, así como su función como mentora de muchas generaciones de astrónomos.

[3]​ Obtuvo su Bachelor of Arts en 1928 graduándose summa cum laude en Matemáticas, antes de comenzar a trabajar en el Observatorio del Harvard College buscando estrellas variables.

[2]​ En sus últimos años en Yale, Hoffleit tomó a su cargo cursos básicos de astronomía para estudiantes de pregrado.

Junto a Harlan J. Smith, Hoffleit descubrió la variabilidad óptica del primer cuásar descubierto, 3C 273.

[8]​ En 1988, Hoffleit recibió el Premio George Van Biesbroeck por parte de la American Astronomical Society por una vida dedicada a la astronomía.