Era el hermano mayor del también escritor de ciencia ficción Howard Wandrei.

Wandrei empezó a escribir en 1926, aunque su carrera despegó definitivamente en 1932.

Era miembro del círculo de Lovecraft, manteniendo correspondencia con el mismo H. P. Lovecraft y otros miembros del círculo como Frank Belknap Long y Clark Ashton Smith.

Tras la Segunda Guerra Mundial, Wandrei continuó escribiendo cuentos de ficción especulativa, aunque su producción a partir de ese momento decreció bastante.

Donald Wandrei recibió el importante premio de literatura fantástica World Fantasy Award en 1984.