Durante este periodo, su unidad desarrolló una propuesta de crear un programa de la Agencia para el Desarrollo Internacional (USAID) para erradicar la viruela y controlar el sarampión durante un periodo de 5 años en 18 países en África central y occidental.

En 1966, Henderson se mudó a Ginebra para encabezar la campaña.

La vacunación proveyó algo de control, pero la estrategia clave fue la "Contención-vigilancia".

La viruela es la primera enfermedad humana erradicada y Donald A. Henderson fue uno de sus principales artífices.

[5]​ Este éxito instó el mundial Programa Expandido de la Inmunización de la OMS, el que abordó otras enfermedades que vacunas podían prevenir, incluyendo poliomielitis, sarampión, tétanos, difteria, y tos ferina.

En 1998, fue nombrado el primer director del Centro Johns Hopkins para Estrategias de Biodefensa Ciudadana, ahora el Centro para Seguridad Sanitaria Johns Hopkins.