[6]​[6]​[6]​[7]​[8]​ Nickles experimentó la muerte de su padre con apenas 12 años, hecho que fue un duro golpe para la familia.

Parte de la empresa familiar tuvo que ser vendida y así alcanzar a pagar el impuesto sobre sucesiones del país.

[9]​ En 1978 y con 29 años, Nickles obtuvo su primer cargo político tras su elección en el Senado de Oklahoma.

[10]​[11]​[12]​ Durante su cargo, Nickles impulsó leyes para reducir impuestos, reducir gastos gubernamentales, promover la defensa nacional o sofocar lo que él consideraba una gran hostilidad del gobierno hacia la religión.

Nickles dijo que él y otros senadores republicanos socialmente conservadores no apoyarían a O'Connor debido a su "presunta falta de voluntad" para revocar la decisión sobre el aborto del caso Roe contra Wade en 1973.

En diciembre de 2002, Nickles se vio envuelto en la controversia relacionada con el líder republicano Trent Lott.

Ejerce asimismo con cargos en directivas de diferentes empresas públicas, como Chesapeake Energy, en Oklahoma City.