Antiguo estudiante de la Sorbona, militante bolchevique entre 1905 y 1906, partisano del boicot a la Duma, se trasladó a Suiza donde sanó de su tuberculosis.

Durante la Primera Guerra Mundial, contribuye con Trotski al periódico internacionalista Nashe Slovo en el que escribía bajo el seudónimo Bezrabotny («desempleado» en ruso).

[1]​ En 1917, Manuilski volvió a Petrogrado donde militó en el Comité Interdistrito de Trotski antes de adherirse al partido bolchevique al mismo tiempo que él.

Comisario del pueblo de la agricultura en Ucrania en 1920, preparó juntamente con Christian Rakovsky una nueva ley agraria más conforme a las aspiraciones de los campesinos que las primeras medidas tomadas por los bolcheviques el año precedente, declarando en la Octava conferencia del partido comunista ruso sobre el asunto del mal giro que había tomado la guerra civil en Ucrania en 1919: "No hemos sido derrotados por un plan militar y estratégico: hemos sido derrotados porque el frente de los mujíks dirigió toda su fuerza contra nosotros durante ese verano.

[2]​ Manuilski se distinguió a continuación en el seno del Komintern, donde siguió notablemente al partido francés.