Su padre fue Francisco Melo de Portugal y Villena, tercer III Marqués de Vellisca, III Conde de Assumar y señor de Barajas de Melo, (Cuenca).

Su hermano mayor, Pablo heredó los títulos nobiliarios, su otro hermano Pedro Melo de Portugal fue el V virrey del Río de la Plata y gobernador del Paraguay y su otro hermano fray Josef Melo de Portugal fue religioso del convento de San Agustín en Madrid.

Desciende por parte paterna de los duques de Braganza y del rey don Juan I de Portugal.

Por parte de los Villena desciende de Fernando el Santo, rey de Castilla.

El 18 de diciembre de 1795 es nombrado Obispo de Jaén, permaneciendo en el cargo hasta su fallecimiento.