Al comienzo el jugador controlara a Nero durante la primera mitad del juego para después jugar con Dante en la otra mitad mientras se combate contra los enemigos en un combate cercano, ya sea usando armas de fuego, espadas u otra clase de armas y habilidades que se podrán adquirir a lo largo del juego.

Devil May Cry 4 fue la primera entrega de la serie en ser liberada para múltiples consolas al mismo tiempo; durante su desarrollo, Capcom se centró en todas las versiones, para que alcanzaran la misma calidad visual.

También ha sido adaptado a una novela gráfica de dos volúmenes por su escritor original Bingo Morihashi.

El juego añade dos pista de voz: en Inglés y Japonés (pero solo para la versión japonesa del juego, la versión internacional mantiene las voces en inglés), mejora de los efectos visuales y texturas, combate re-balanceado, trajes adicionales y 3 nuevos personajes jugables: Vergil que regresa de Devil May Cry 3, Trish siendo jugable por primera vez desde Devil May Cry 2, y Lady quien aparece por primera vez como personaje jugable en la franquicia.

Al mismo tiempo, una ingente cantidad de demonios comienza a infestar toda la ciudad.

En el juego también saldrán Trish (Devil May Cry) y Lady (Devil May Cry 3) juntas hablando con Dante en el despacho de su negocio de mata-demonios: ambas volverán a reaparecer.

Esta se parece mucho a Vergil, en anteriores sagas de Devil May Cry.

- Coyote-A: Una escopeta recortada que tiene gran potencia pero poca velocidad, muy potente a distancias cortas y medias.

Los guantes llevan un motor que cuando se carga el ataque comienza a vibrar y soltar vapor y fuego; las botas llevan otro motor giratorio parecido al de los guantes.

Echidna: Es un demonio femenino la cual parece un dragón de plantas volador, puede lanzar a sus lacayos o incluso arraigar en el suelo para lanzarte por los aires con sus afiladas raíces, es bastante resistente al daño.

No luchará solo, sus lacayos, que él mismo ha creado, con forma de espada demoníaca, intentarán acabar con nosotros.

[11]​ GameTrailers lo calificó con un 8.6/10, y alabó la actuación de voz mientras criticaba el diálogo cursi.

La revisión también elogió a Nero por"[traer] algo fresco a la franquicia" y por ser "sin embargo, también afirman que "abarata un poco las cosas que el equipo haya optado por reciclar activos en lugar de mostrarnos más de este mundo rico" y proclamar la "banda sonora irritante del encuentro industrial".

[15]​ en Hyper, Dirk Watch elogió el juego por "verse bien, con combos en abundancia y ser más divertido que Devil May Cry 3".

Citaron además que las ventas digitales de la "edición especial" fueron un factor clave para su crecimiento general durante el trimestre fiscal.

[35]​[36]​ Es una novela gráfica de dos volúmenes escrita por Bingo Morihashi y su escritor asistente Yasui Kentarou.

La novela cubre la historia de Devil May Cry 4 y los eventos que sucedieron antes.

Durante la novela, Nero a menudo se compara con Vergil; Dante no puede entender la conexión entre los dos.