[1]​ Nacido y criado como uno de siete hermanos, el segundo más viejo, por una madre soltera en el New Orleans, Luisiana, Lewis estaba preocupado creciendo y fue implicado a menudo en la lucha de calle.

A la edad de 17 años, Lewis comenzó a entrenar en el boxeo y se estaba preparando para su primera pelea amateur cuando el gimnasio inesperadamente cerró.

Según los informes, Lewis golpeó al presunto ladrón y lo inmovilizó contra el suelo hasta que llegó la policía.

El ex contendiente al título de peso welter y analista Dan Hardy lo describió como una "bola de demolición", y agregó: "Cada vez que hemos hablado de Derrick Lewis antes, sin importar si está peleando contra Daniel Cormier, o si está peleando contra Volkov, o si está peleando contra Ciryl Gane".

Si conecta esa mano derecha, se acabó el juego".

[6]​ Sin embargo, los analistas han notado que cuando se enfrenta a luchadores con experiencia en la lucha libre estilo folk , como Daniel Cormier , a Lewis le resulta más difícil escapar de la última posición.

Perdió la pelea a través de TKO (paro médico).

Sin embargo, la pelea fue cancelada cuando Santos tuvo que retirarse debido a una lesión.

Lewis estaba programado para hacer su debut de promoción contra Nandor Guelmino en el UFC Fight Night: Condit vs.

[14]​ Lewis hizo su debut en UFC on Fox: Werdum vs.

[19]​ Mitrione derrotó rápidamente a Lewis por nocaut en la primera ronda.

[23]​ En su primer encuentro en el circuito regional en 2010, Lewis perdió por decisión unánime.

[24]​ Lewis perdió la lucha a través de TKO en la segunda ronda.

[26]​ Sin embargo, Hamilton fue obligado a salir de la pelea con una lesión y sustituido por Viktor Pešta.

[27]​ Ganó la lucha a través de TKO en la tercera ronda.

[29]​ Lewis dominó la lucha, ganando a través de TKO en la primera ronda.

[39]​ Ambos participantes recibieron el premio a la Pelea de la Noche por su actuación.

Después del combate, durante su entrevista posterior a la pelea, Lewis anunció que probablemente se retiraría de las artes marciales mixtas.

[41]​ Más tarde en el mes, Lewis reveló que finalmente decidió continuar luchando.

[49]​ En la primera pelea de su nuevo contrato, Lewis se enfrentó a Junior dos Santos en el evento principal de UFC Fight Night: Lewis vs.

[60]​ Esta victoria le valió el premio Actuación de la Noche.

[67]​ Perdió la pelea por nocaut técnico, solo 55 segundos del primer asalto, sin embargo, hubo controversia ya que la detención del árbitro Dan Miragliotta fue considerada prematura tanto por los luchadores como por los fanáticos.

[71]​ Sin embargo, Lewis se vio obligado a retirarse del evento debido a una enfermedad no relacionada con COVID y sin corte de peso y la pelea fue cancelada.