En 1797 dejó la HBC y pasó a trabajar con la Compañía del Noroeste.

[3]​ Los mapas que hizo de la cuenca del río Columbia, al este de las montañas Cascade, eran tan precisos y detallados que continuaron siendo usados hasta bien mediado el siglo XX.

Cuando Thompson tenía dos años, su padre murió y las dificultades económicas hicieron que su madre les llevará a él y su hermano al Grey Coat Hospital, una escuela para los más desfavorecidos de Westminster.

Caminó 80 millas en la nieve para entrar al servicio de la compañía rival, la Compañía del Noroeste (North West Company, NWC), donde continuó trabajando como comerciante de pieles y agrimensor.

Sin embargo, para Thompson, unirse a la NWC le permitió seguir con su interés en los levantamientos topográficos y en los trabajos cartográficos del interior del continente, en lo que luego convertirá en Canadá.

En 1797, Thompson fue enviado al sur por sus empleadores para reconocer parte de la frontera Canadá-Estados Unidos, siguiendo las vías fluviales del lago Superior al lago de los Bosques, para satisfacer cuestiones territoriales no resueltas derivadas del Tratado Jay suscrito en 1795 entre Gran Bretaña y los Estados Unidos para resolver algunas cuestiones tras la independencia de los Estados Unidos.

[4]​ En 1798, la empresa le envió al lago Field (en la actual provincia de Alberta) para establecer un puesto comercial.

[6]​ Thompson pasó las siguientes temporadas comerciando desde Fort George (en la actualidad, en Alberta), y durante ese tiempo dirigió varias expediciones a las Montañas Rocosas.

En junio de 1807 Thompson cruzó las Montañas Rocosas y pasó el verano topografiando la cuenca del Columbia, un estudio que continuó en las temporadas siguientes.

Este aviso fue encontrado más tarde, ese mismo año, por los astorianos que también buscaban establecer un puesto comercial en el interior, contribuyendo a que seleccionasen un lugar más al norte, en Fort Okanogan.

Sin embargo, Thompson hizo notar que las pisadas mostraban «una pequeña uña al final de cada dedo», y mantuvo que las mismas «eran muy parecidas a las marcas de un gran oso».

[4]​ Su matrimonio duró 58 años, el más largo conocido de la época anterior a la confederación canadiense.

Posteriormente, Thompson volvió a su vida como terrateneiente, pero pronto las desgracias financieras le aruinaron.

Su contemporáneo, el gran explorador Alexander MacKenzie, señaló que Thompson hizo más en diez meses de lo que él hubiera creído posible en dos años.

En 1957, cien años después de su muerte, el gobierno canadiense le honró emitiendo un sello con su imagen.

La carretera David Thompson, en Alberta, fue también nombrada en su honor, junto con el David Thompson High School, situado en el lado de la carretera cerca de Leslieville, Alberta.

Ha sido llamado «el mayor geógrafo terrestre que jamás ha vivido» ("the greatest land geographer who ever lived.