Cuando llegó a Minnesota, le informó al equipo que prefería ser llamado "David Ortiz".

Continuó experimentando problemas en la rodilla a principios de 2002 que lo atormentaron durante toda la temporada, a pesar de pegar 32 dobles, 20 jonrones y 75 carreras impulsadas en 125 juegos.

En seis temporadas con los Mellizos, Ortiz conectó 58 jonrones y 238 carreras impulsadas.

En la postemporada se esforzó en la Serie Divisional contra los Atléticos de Oakland hasta el Juego 4, cuando conectó un doble de dos carreras en la parte baja del octavo inning al lanzador cerrador Keith Foulke para poner a los Medias Rojas a la cabeza.

Ortiz también fue suspendido por cinco partidos (posteriormente reducido a tres debido a una apelación) después de haber sido expulsado tras un incidente el 16 de julio en un juego contra los Angelinos en el cual lanzó varios bates en el campo de juego que estuvieron a punto de golpear a los umpires Bill Hohn y Mark Carlson.

Bateó un jonrón que le dio la victoria a su equipo contra el lanzador Jarrod Washburn para ganar la Serie Divisional de la Liga Americana contra los Angelinos.

Lideró la Liga Americana en carreras impulsadas y terminó segundo en jonrones.

En 2006, Ortiz conectó 54 jonrones (estableciendo un nuevo récord en los Medias Rojas) y tuvo 137 carreras impulsadas, mientras bateaba .287 con un OPS de 1.049.

Entre juegos, iba a su casa y trataba de dormir, pero no podía.

Según se informó, Ortiz fue llevado a un hospital por un asistente del equipo.

Sin embargo, su ratio de jonrón cada 18.1 turnos al bate todavía lideraba el equipo.

[1]​ Ortiz tuvo problemas en el inicio de la temporada 2009, bateando solo .206 sin jonrones y 30 ponches en sus primeros 34 partidos.

El 27 de julio de 2011, Ortiz bateó un jonrón con bases llenas con lo cual llegó a 1000 empujadas como miembro de los Boston Red Sox, lo que le une a Carl Yastrzemki, Ted Williams, Jim Rice, Dwigght Evans y Bobby Doerr, con dicha cifra en la franquicia.

Siendo esta su séptima temporada con 30 o más jonrones y 100 o más impulsadas, También fue la pieza esencial para que los medias rojas ganaran su tercer campeonato de serie mundial en los últimos 10 años ganando en 6 partidos ante los cardenales de san luis, David Ortiz fue nombrado jugador más valioso de la serie mundial.

Marcas como esta solo nos recuerdan los afortunados que somos de verlo jugar Big Papi.

David Ortiz se convirtió en el pelotero número 27 en la historia de las Grandes Ligas que batea 500 jonrones.

Terminó empatado en el primer lugar de la Liga Americana en carreras impulsadas con Edwin Encarnación.

Tuvo el porcentaje más alto de bolas bateadas con fuerza en las mayores (45,9%).

Fue la décima vez en su carrera que alcanzó ambos hitos, un récord de los Medias Rojas.

[14]​ El 2 de octubre, durante una ceremonia previa al juego en Fenway Park para Ortiz antes del último juego de la temporada, los Medias Rojas anunciaron que su uniforme número 34 sería retirado durante la temporada 2017.

El 26 de octubre, Major League Baseball anunció que Ortiz había ganado su segundo premio Hank Aaron como el jugador ofensivo destacado en la Liga Americana.

[17]​ Fue el ganador del premio Esurance MLB / This Year in Baseball 2016 al mejor bateador, su tercera vez.

Siendo el cuarto jugador en llegar a dicho puesto como bateador designado.

[20]​ Cada vez que Ortiz cruza el plato luego de batear un jonrón, mira hacia arriba y apunta con ambos dedos índices hacia el cielo en homenaje a su madre Ángela Rosa Arias, quien murió en un accidente automovilístico en enero de 2002 a la edad de 46.

El vino denominado Vintage Papi procedió a recaudar 150,000 dólares para caridad.

[28]​ David fue impactado por un disparo en la espalda baja con salida en la parte izquierda del estómago, mientras compartía en la terraza del local junto a algunos amigos entre ellos el comunicador dominicano Jhoel López, quien también resultó herido.

De inmediato fue trasladado al Centro Médico Dr. Abel González donde fue operado exitosamente.

[30]​[31]​ El expolicía estadounidense Ed Davis, contratado por Ortiz, reveló sus hallazgos por primera vez y dijo que el poderoso y políticamente conectado César “el Abusador” Peralta llegó a sentirse irrespetado por Ortiz, lo que lo llevó a poner una recompensa por su cabeza, seleccionando para tales fines un escuadrón de sicarios que trató de matarlo en el atentado.

En marzo de 2011, Jay-Z y Ortiz llegaron a un acuerdo para evitar la demanda.