En 1998, Botstein y su becario posdoctoral Michael Eisen, junto con el estudiante de posgrado Paul Spellman y su colega Patrick Brown, desarrollaron un método estadístico y una interfaz gráfica que se utilizan ampliamente para interpretar datos genómicos, incluidos los de micromatrices.

[7]​ Este enfoque se perfeccionó y aplicó a diversas aplicaciones, incluida la clasificación molecular de tumores heterogéneos mediante expresión génica.

Posteriormente ha trabajado en la creación de la influyente Gene Ontology[8]​ con Michael Ashburner y Suzanna Lewis.

[10]​ En 2016, el programa Semantic Scholar AI incluyó a Botstein en su lista de los diez investigadores biomédicos más influyentes.

Es hermano del director de orquesta Leon Botstein.