Sus orígenes datan de 1543, año en que Carlos I concedió una Real Cédula que dotaba al Colegio de los bienes precisos para atender a sus fines.

Su actividad tanto interna (acogida, educación y colocación de madrileños huérfanos) como externa (celebran liturgias, fiestas públicas y lotería) ha sido siempre muy intensa.

La última rehabilitación en 1988 fue dirigida por el arquitecto municipal de Madrid Joaquín Roldán Pascual.

Pese a su carácter histórico y su relevancia social, el colegio ha padecido desde los años 80 del pasado siglo sucesivos intentos frustrados de cierre por parte de sus patronos municipales.

[6]​ Finalmente, ante la presión de los padres y los nuevos informes técnicos llevados a cabo, también esta vez el Ayuntamiento dio marcha atrás, decidiendo acometerse las obras por fases.