Con apenas 14 años jugó su primer encuentro en el circuito profesional, en la primera ronda del torneo Acura Classic de San Diego (California);[2]​ bien es cierto que perdió en solo dos sets frente a la alemana Sabine Lisicki (4-6 y 5-7), pero dejó algunas gotas de calidad impropias para una chica de su edad.

Situada ya entre las 500 mejores raquetas del ranking de la WTA, su magnífica progresión en estas dos últimas temporadas le han servido para que la organización del US Open le concediera una wild card de cara al torneo final de este año.

Así, el 25 de agosto de 2008 hizo su debut en un partido de Grand Slam nada más y nada menos que en la legendaria pista Arthur Ashe, perdiendo en primera ronda (3-6 y 1-6) ante la serbia Jelena Janković,[3]​ número 2 del mundo.

Además de en las citadas derrotas del Acura Classic '06 y el US Open '08, Vandeweghe solo ha competido en otro partido del circuito WTA, perdiéndolo también sobre pista dura (3-6 y 3-6, vs.

Pero estos resultados no deben llevar a engaño, pues donde mejor se desenvuelve es en el circuito júnior.