Tras esa etapa, el equipo se transforma en Club Deportivo, siendo su primer presidente el profesor de la Facultad de Ciencias Económicas, César Díaz Lima, y su primer entrenador oficial, el exjugador del Sporting Cristal, Don Nicolás Nieri.
En su primera incursión (Segunda División 2001), la campaña fue más que aceptable, pues quedó en quinto puesto entre 16 equipos que ya tenían gran experiencia en este tipo de campeonatos como Deportivo Municipal, Unión Huaral, Sport Coopsol, Cristal "B", entre otros.
En la temporada 2011, el equipo universitario logró una mala campaña: se salvó del descenso y quedó con una deuda de 8 meses hacia sus jugadores.
El día miércoles 18 de abril, la ADFP-SD realizó el fixture del torneo en donde no tomó en cuenta al club, por lo cual indicó que el equipo fue retirado del campeonato e inhabilitado por diez años.
El Club Deportivo Universidad Nacional Mayor de San Marcos retorna en funciones en el presente año 2022.
Se enfrenta a los clubes: AELU, La Segunda FC y al Deportivo Zela.
Finalmente, Deportivo Leones de San Marcos queda eliminado y se viene preparando para la temporada 2024.
Logra campeonar y acceder a la Segunda Fase, pero es eliminado por Juventud América de Chorrillos.
Participa en la Primera Fase Grupo 22, donde logra campeonar pero, es eliminado en el siguiente nivel del torneo.
Logra campeonar el Grupo 15 de la primera fase, pasando a la siguiente etapa.
En la temporada 2018, el club logra subcampeonar la serie A y se enfrentó con el subcampeón de la serie B (Perpetuo Socorro), para defenir el mejor tercero y la clasificación a las Interligas.
Desde entonces AD Cultural San Marcos no volvió a participar en liga de Pueblo Libre, en las ediciones siguientes.
Su visión es formar un cuadro que retorne a la universidad al fútbol profesional (ya sea en la primera o segunda división).