Federico Ubaldo murió en 1623 a causa de un ataque de epiléptico, lo que hizo que Claudia volviera a Florencia, siendo recluida en un convento.

En 1626 contrajo segundas nupcias con el conde del Tirol Leopoldo V de Austria, hermano del Emperador Fernando II de Habsburgo.

Primero bajo Fernando II, y después de la muerte de este (1637), bajo Fernando III fue corregente del Tirol y Austria Anterior.

Gracias a sus estrechas relaciones con la casa imperial, la archiduquesa Claudia pudo ampliar las posesiones del Austria Anterior, exigiendo en nombre de sus hijos menores, los territorios conquistados en el Ducado de Württemberg.

De su primer matrimonio con el duque Federico tuvo una hija: Su matrimonio con Leopoldo V tuvo cinco hijos: Bolzano le ha dedicado una calle y una escuela (el instituto profesional para los servicios comerciales y turísticos) a Claudia de Médici.