Esta región estuvo habitada por la cultura más antigua de Chuquisaca llamada Mojocoyas, quienes luego mixogenizados serían los Yamparaes, quienes junto a los Chiriguanos, ambos indios de arco y flecha,[5]​ poblarían casi la totalidad del departamento.

Se dice que estas dos culturas tenían un rivalidad territorial, pero estudios recientes también confirman la alianza[5]​ de estos beneficiándose mutuamente.

Los chiriguanos, eran parte de la etnia Chané, que fue absorbida por los Guaraníes, etnia nómada que se expandió por todo el Chaco, hasta llegar a los valles de los Yamparaes y posteriormente los Charcas, a quienes acosaban con frecuentes incursiones, resistiéndose hasta el final ser sometida por toda la tanda de colonizadores sucesivos desde los Incas hasta los europeos.

Fueron los incas quienes les dieron el despectivo mote de Chiriguanos, pero ellos se denominan a sí mismos como los “ava guaraní” (“la gente” o “los hombres”).

Los Charchas fueron colonizados por los guerreros del Imperio Inca a mediados del siglo XIV, similar paso con los Yamparaes quienes se aliaron con el imperio Inca para lograr detener el avance de los Chiriguanos.

Pronto empezó a adquirir fama como centro educativo al crearse la Real y Pontificia Universidad de San Francisco Xavier en 1624.

Mientras España se desangraba en la eterna guerra en Flandes, sus colonias florecían durante todo el siglo XVII hasta alcanzar proporciones que rivalizaban en pujanza con las ciudades europeas.

Ésta le dio al brigadier español unas cartas con semejante sugerencia para los Virreinatos y él, diligente, se las pasó a los colonos de la Audiencia.

¡Viva Fernando VII!”, entre otros gritos menos fuertes que pedían vivas a la idea de una República.

Ante eso, la ciudadanía le voló la puerta del palacio de la corte a cañonazos.

Hábil con el sable, participó en varias batallas, como la de Ayohuma en 1813, en la que juntó y lideró un batallón.

Durante 1816, Juana lideró las exitosas campañas contra los realistas en Potosí y El Villar, actos que le valieron que Pueyrredón le diera el rango de teniente coronel y Belgrano un sable ceremonial de mando.

Tristemente, esta admirable mujer, que peleó aun estando embarazada, perdiendo en ello bienes, esposo y cinco hijos, sufrió el destino de tantos otros héroes bolivianos: murió pobre y sola, sin honores, sin que se le restituyeran sus posesiones confiscadas, ni la pensión vitalicia que le fue injustamente retirada en su vejez.

Cuando, tras las decisivas batallas que remataron la ya moribunda Colonia, la nueva nación le ofreció la presidencia a Simón José Antonio de la Santísima Trinidad Bolívar y Palacios, este declinó, pese a lo cual figura honorariamente como padre de la patria.

Esto desagradó a Bolívar, quien tenía la idea de unir los cuatro países del antiguo Imperio del Tawantinsuyo, más Venezuela y Colombia, para formar una descomunal Gran Colombia que nadie más ambicionaba, y se lo reprochó duramente a Sucre en una carta privada.

Los diputados paceños se retiraron echando pestes, y acto seguido llamaron a mitin en La Paz para proclamarse Gobierno Federal, bajo caudillaje del liberal José Manuel Pando, quien, en otra de las ya habituales ironías históricas bolivianas, era senador por Chuquisaca y había votado a favor de la famosa ley, aunque había nacido en La Paz.

Tras su victoria, La Paz se quedó con presidencia y congreso en su territorio, dejándole a Sucre solamente el poder judicial.

Expulsado el presidente Sánchez de Lozada por una revuelta paceña, le sucedió su vicepresidente, Carlos Mesa, quien a su vez tuvo que renunciar.

Como manda la constitución, el congreso debía reunirse en Sucre para elegir nuevo presidente, pero indígenas cercaron la ciudad para forzar la renuncia de los Presidentes de Senadores y Diputados, el cruceño Vaca Diez y el tarijeño Cossío, a favor del chuquisaqueño Rodríguez Veltzé, presidente de la Corte Suprema, y se tendría que llamar a elecciones próximamente.

Luego se eligió como gobernadora del departamento a la opositora Savina Cuéllar, de origen indígena quechua.

En la mayoría de los animales que se críen vacas, ovejas, cerdos y cabras.

Tiene grandes depósitos de caliza, merced a los cuales se desarrolla la industria cementera.

Con Santa Cruz existe todo el tramo asfaltado, por la carretera nueva, vinculando la zona del Chapare con las provincias cruceñas.

Según datos del censo 2012, el departamento tiene la siguiente población: Los primitivos grupos étnicos que habitaron son: los Quechuas, Chorotis y Chiriguanos.

Los idiomas que se hablan en el departamento son principalmente español, quechua y una mínima parte guaraní.

En Bolivia los indicadores de educación, sobre todo en el nivel primario muestran grandes avances en los últimos años.

En Chuquisaca, esta tasa ha permanecido por debajo del promedio nacional, llegando el 2007 a 56,7 %.

El tercer grupo más grande de inmigrantes extranjeros en Chuquisaca provienen del Perú.

Es la instancia que representa, dirige y regula el normal funcionamiento de la Asamblea Legislativa Departamental.

Las Comisiones Permanentes son: En la Asamblea Legislativa Departamental existen 3 bancadas: La Asamblea Legislativa Departamental de Chuquisaca, cuenta con cinco unidades que son: El escudo y la bandera del departamento datan de la época hispánica con una larga tradición histórica.