Publicó su primera novela gráfica en 2003 por medio de Oni Press, titulada Lost at Sea.

Desde 2004 a 2010,[4]​ O'Malley trabajó en la serie novelas gráficas Scott Pilgrim de seis volúmenes, publicada por Oni Press en libros en blanco y negro en formato digest.

the World, basada en su novela gráfica homónima,[5]​ así como una adaptación a videojuego y varias bandas sonoras oficiales.

Recién en 2023 se hizo una versión en serie animada titulada Scott Pilgrim Takes Off con ocho episodios disponibles.

En 2006 fue nominado como Mejor Escritor Artista Humorístico en los Eisner Award y ganó el 'Outstanding Canadian Comic Book Cartoonist' en los Joe Shuster Awards.