Ha sido dos veces nominado al Premio Óscar y es padre de la también actriz Laura Dern.

Su abuelo paterno fue George Dern, un candidato a gobernador de Utah mientras que su tío fue el poeta Archibald MacLeish.

Dern estudió en el New Trier Township High School East, en Winnetka, Illinois.

Debutó a las órdenes de Elia Kazan en un papel sin acreditar en la película Wild River.

Posteriormente trabajaría también con Alfred Hitchcock (Marnie) y Robert Aldrich (Hush… Hush, Sweet Charlotte), entre otros.